PNAS丨半胱氨酰白三烯受体CysLT2R被内源性配体LTD4激活的结构基础
发布时间：2025-04-10
半胱氨酸白三烯（CysLTs）是一类由花生四烯酸通过5-脂氧合酶（5-LOX）途径代谢产生的生物活性脂质介质。它们主要通过激活两种G蛋白偶联受体CysLT1R与CysLT2R参与炎症反应和免疫调节，在多种过敏性疾病和炎症性疾病中扮演重要角色。
中科中山药物创新研究院尹万超研究员、临港实验室蒋轶研究员团队联合北京协和医院临床医学研究所张抒扬团队于4月7日在PNAS上发表了题为 “Structural basis of the cysteinyl leukotriene receptor type 2 activation by LTD4” 的研究论文，首次揭示了半胱氨酰白三烯受体CysLT2R与内源性配体LTD4的特异性结合模式并从分子层面系统阐述了受体激活机制，为基于结构的药物设计与开发，提供了可靠的理论依据和关键的结构基础，有望推动靶向 CysLT2R 创新药物的研发进程。
（A）半胱氨酸白三烯受体的G蛋白信号传导通路示意图。（B-C）激活态CysLT2R-Gαq-scFv16复合物的冷冻电子显微镜结构
该研究从原子层面揭示了脂质配体特异性识别的分子机制，通过对比CysLT2R的非激活态与激活态结构，明确了TM3在感应激动剂和触发受体激活中的核心作用；这些发现不仅为靶向药物研发提供了双重设计策略——既可针对极性头部开发高选择性抑制剂，又能通过优化疏水相互作用增强药物亲和力，而且深化了对CysLT2R激活机制的理解，为探索CysLTR家族受体的共性调控机制奠定了理论基础，将有力推动靶向该受体家族的新型药物研发。
(A) CysLT2R的LTD4结合口袋.(B) 结合口袋的切面图. (C) CysLT2R与LTD4结合以及和ONO-2570366结合之间的相互作用的详细比较。
此外，研究填补了目前对CysLT2R通过其内源性配体半胱氨酰白三烯D4 （LTD4）激活的基本理解，而且为设计靶向CysLT2R的新型治疗药物提供了合理的结构基础。
中山药创院尹万超研究员、临港实验室蒋轶研究员和北京协和医院临床医学研究所张抒扬为共同通讯作者。该工作获得了国家重点研发计划项目、国家优秀青年科学基金、国家自然科学基金委以及上海市科技重大专项等项目的资助。
