Cell Metabolism封面 | 中山药创院揭示氨基酸是肝脏脂合成的主要碳源
发布时间：2024-11-13
10月25日，中科中山药物创新研究院大湾区新药发现国际研究中心助理研究员廖一烈，联合新加坡科技研究局（A*STAR）分子细胞研究所（IMCB）韩卫平课题组、广州实验室傅肃能课题组及清华大学生命科学学院，在细胞子刊Cell Metabolism上发表了题为“Amino acid is a major carbon source for hepatic lipogenesis (氨基酸是肝脏脂合成的一种主要碳源)”的研究论文。该研究将流行病学分析、同位素示踪、基因干预与饮食调节相结合，首次在活体水平上鉴定了肝脏新生脂肪中超过70%的碳原子来源，揭示了膳食蛋白和氨基酸代谢在肝脏功能及脂肪肝发生发展中的核心作用。
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是肝脏脂肪过度堆积引起的一系列病症，可能发展为更严重的肝炎（NASH）和肝癌。目前，全球脂肪肝发病率已达30%，但仅有一款药物刚刚被FDA批准用于治疗相关病症。近年来，该疾病已更名为代谢相关脂肪性肝病（MASLD）和肝炎（MASH），强调其与代谢障碍的关系。然而，MASLD背后的复杂代谢机制和本质仍未被充分阐明。
脂质从头合成（DNL）是指利用碳水化合物等不同碳源合成脂肪酸的过程，其升高是脂肪肝中的核心变化之一。尽管针对DNL关键酶（如ACC和ACLY）的药物效果良好，但这种一刀切的方式也带来了毒副作用，这意味着对肝脏脂合成途径的理解亟待加深。其中，营养物质提供的前体物质对维持脂合成的活性至关重要，但对其进行定量分析是一个困扰了学界半个多世纪的重大难题。不同研究团队的结果不仅大相径庭，而且可追踪的部分通常小于30%，在肝脏中超过一半的脂肪酸前体来源尚不明确。
基于上述的问题，研究团队首先针对宏量营养素（碳水化合物、蛋白质、脂肪）与脂肪肝病的关系进行了流行病学分析，意外发现膳食蛋白的摄入与MASLD和MASH风险的增加有关，而碳水化合物则未表现出这种趋势，反而与MASH的发病率呈负相关关系。
研究团队进一步利用13C同位素标记的营养底物，在体内外进行了代谢流（metabolic flux）的追踪。体外的结果表明，在肝细胞中，葡萄糖对中心碳代谢的直接贡献极低，而氨基酸是三羧酸循环（TCA cycle）的主要底物，而且能够为脂肪酸合成贡献大量的碳原子。小鼠水平上的同位素标记进一步证实，氨基酸是动物肝脏中主要且高效的脂合成原料，其利用效率是葡萄糖的两倍。该研究首次在活体层面上实现了对脂肪酸的高效标记，前所未有地捕捉到了肝脏脂合成中约75%的膳食碳源。
为了探索靶向氨基酸代谢的治疗潜力，研究团队分析了肥胖小鼠肝细胞的代谢重编程：正向TCA介导的氨基酸氧化减少，逆向TCA（还原型羧化）增强，促使更多氨基酸的碳进入脂合成途径。根据这些特征性变化，团队通过小分子抑制剂或基因干预对氨基酸代谢进行疏导，降低脂合成的底物可及性，从而改善肥胖小鼠的肝脏脂肪变性。
最后，研究团队还验证了低蛋白饮食（LPD）的效果，发现LPD喂养能显著减轻肥胖小鼠的体重和肝脏脂肪堆积，改善肝损伤指标，抑制脂合成相关基因的表达。这表明，低蛋白饮食有助于缓解脂肪肝，但对MASH及肝癌的影响仍需进一步研究。
总之，该研究工作在整体水平上拓宽了对肝脏代谢的理解，可能对未来的肝病研究及药物靶点发现具有深远持久的影响。除了展示低蛋白饮食作为一种膳食干预手段的潜力以外，该研究还充分阐明了内源氨基酸代谢在肝脏里的中心地位，引导该领域重新审视氨基酸在多种肝脏功能异常和疾病中的代谢重塑及其潜在作用。
本文是中山药创院首次以第一单位在代谢领域顶级期刊Cell Metabolism上发表的论文，也是该杂志当期的封面文章（11月5日见刊）。
Cell Metabolism 封面图
通过中国山水画的隐喻描绘了氨基酸和糖的不同代谢命运：代表氨基酸的蓝色瀑布飞流直下，直接倾泻入象征肝脏脂肪堆积的池中；代表葡萄糖的红色河流大部分先流入代表糖原合成的湖泊里，其支流则表示肝脏外的次级代谢（生成乳酸/乙酸等），最终通过间接途径汇入脂肪肝池中。本研究拨开了远山的云雾，追溯到了肝脏脂肪合成的源头，窥见了肝脏营养代谢的全貌。
中山药创院国际中心的助理研究员廖一烈（清华大学已毕业博士生）为该论文的第一作者兼通讯作者。新加坡科技研究局分子细胞研究所韩卫平教授和广州实验室傅肃能教授为该论文的共同通讯作者。药创院李佳课题组为该论文的研究工作提供了大力的支持和帮助。清华大学已毕业博士生刘雷、广州实验室助理研究员陈绮珊对该研究工作有重要贡献。该工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。
大湾区新药发现国际研究中心（简称“国际中心”），系由中国科学院上海药物研究所（SIMM）、新加坡科技研究局（A*STAR）分子与细胞生物学研究所（IMCB）、中科中山药物创新研究院三方合作建立的联合研究中心，于2024年8月15日正式揭牌成立。国际中心的成立与运转将充分整合粤港澳大湾区、上海和新加坡的科研资源，使得三地资源在围绕代谢性疾病等重大复杂疾病难题的研究上得到最优配置，在基础研究、原创新靶标发现和原创新药研发方面开展深度合作，互利互助，争取在新药研发方面实现突破，为广东生物医药产业的高质量发展创造良好的创新生态。
全文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00397-8
