中山药创院合作发现新型透脑性靶向ATR的临床前候选化合物AD1058
发布时间：2024-08-16
共济失调-毛细血管扩张和 Rad3-相关激酶（ataxia telangiectasia and Rad3-related，ATR）属于磷脂酰肌醇3-激酶样激酶（PIKK）家族，是参与DNA损伤应答（DNA damage response，DDR）和DNA修复通路调控的关键蛋白。近年来，ATR作为基于“合成致死作用”靶向癌症治疗的重要靶点受到广泛关注。将ATR激酶抑制剂与其他DNA损伤药物、放射性疗法及靶向抗肿瘤药物联合使用，可以达到叠加的抗肿瘤药效，延缓耐药性的产生。
阿斯利康公司在2013年研发的靶向ATR先导化合物AZ20，面临了CYP3A4的时间依赖性抑制（TDI）等挑战。为解决这些问题，他们后续以AZ20为基础，成功研发出了AZD6738。与AZ20相比，AZD6738的水溶性得到明显改善，同时还消除了CYP3A4时间依赖性抑制风险。目前，AZD6738已经顺利进入了III期临床研究阶段。但与此同时，在靶向ATR药物常用于治疗的卵巢癌、胰腺癌、结肠癌和前列腺癌等恶性肿瘤中，脑转移的发生是肿瘤疾病的严重并发症及导致死亡的重要原因之一。因此，开发透脑性靶向ATR抑制剂仍是一项重大挑战。
基于上述挑战，中科中山药物创新研究院王明亮课题组、李佳课题组、周宇波课题组与上海安诺达生物科技有限公司龙凯博士联合发现新型透脑性靶向ATR的临床前候选化合物AD1058，于7月25日在Journal of Medicinal Chemistry杂志发表了最新研究成果“Discovery of Preclinical Candidate AD1058 as a Highly Potent, Selective, and Brain-Penetrant ATR Inhibitor for the Treatment of Advanced Malignancies”。该成果报道了靶向ATR的临床前候选化合物AD1058，其明显增加了药物的血脑屏障透过率，单药或与PARP抑制剂尼拉帕尼、放射治疗等其他治疗手段联用在多个肿瘤模型中均展现出强效的抗肿瘤活性。
本研究基于针对中枢神经系统药物的设计策略（减少氢键的供体和受体，提高分子刚性等），从AZ20出发进行结构改造，发现了一类结构新颖的吡咯并嘧啶ATR抑制剂，通过系统的构效关系、激酶抑制选择性研究与药代动力学评价筛选出候选化合物AD1058，其激酶抑制IC50为1.6 nM，对mTOR激酶抑制选择性达到30倍，体内暴露量(AUC)相比AZD6738有显著提升（图1）。
图1.总体路线与结构修饰策略
渗透性研究表明，AD1058相比AZD6738具有更好脂溶性，脑/血浆分配比进一步说明AD1058相比AZD6738更易于在脑内富集（31% vs 6.6%，图2-1）。AD1058与尼拉帕尼的协同作用分数（HSA synergy score）为9.268，表明两者存在潜在的协同效应（图2-2）。AD1058单药在Granta-519、A2780、PC-3三个肿瘤模型中表现明显抗肿瘤活性（图2-3），同时分别与尼拉帕尼在Granta-519，与放射治疗在HT-29，与吉西他滨在Capan-1三个肿瘤模型中联用表现出显著的协同抗肿瘤活性（图2-4）。此外，AD1058的合成仅需连续三步反应，且无需过柱纯化，是目前已报道制备方法最为高效的ATR抑制剂之一。
图2.AD1058的性质、作用机制与药效
中山药创院王明亮研究员、李佳研究员、周宇波研究员，上海安诺达生物科技有限公司龙凯博士为本文共同通讯作者。中山药创院博士后刘志、助理研究员姜凯龙、上海药物所硕士研究生刘妍、南方医科大学硕士研究生李俊飞为本文共同第一作者。上述研究工作得到上海安诺达生物科技有限公司、广东省高水平新型研发机构、广东省高水平创新研究院、“中山市引进科研创新团队项目”岭南药物研究创新团队、国家自然科学基金、上海市人才发展专项基金、中国博士后科学基金会的资金支持。
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/epdf/10.1021/acs.jmedchem.4c00734。
